Kagrilintid je sintetički peptid koji oponaša djelovanje amilina, hormona koji luči gušterača i koji reguliše nivo glukoze u krvi i apetit.Sastoji se od 38 aminokiselina i sadrži disulfidnu vezu.Kagrilintid se vezuje i za amilinske receptore (AMYR) i za kalcitonin (CTR), koji su receptori vezani za G protein i eksprimirani u različitim tkivima, kao što su mozak, pankreas i kost.Aktiviranjem ovih receptora, kagrilintid može smanjiti unos hrane, smanjiti nivo glukoze u krvi i povećati potrošnju energije.Kagrilintid je istražen kao potencijalni lijek za pretilost, metabolički poremećaj karakteriziran viškom tjelesne masti i povećanim rizikom od dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti i raka.Kagrilintid je pokazao obećavajuće rezultate u studijama na životinjama i kliničkim ispitivanjima, pokazujući značajan gubitak težine i poboljšanu kontrolu glikemije kod pretilih pacijenata sa ili bez dijabetesa tipa 2.
Slika 1. Homološki model kagrilintida (23) vezanog za AMY3R.(A) N-terminalni dio 23 (plavi) formiran je amfipatskom a-heliksom, duboko zakopanom u TM domenu AMY3R, dok se predviđa da će C-terminalni dio usvojiti proširenu konformaciju koja vezuje ekstracelularni dio receptor.(29,30) Masna kiselina vezana za N-terminus 23, ostaci prolina (koji minimiziraju fibrilaciju) i C-terminalni amid (neophodan za vezivanje receptora) istaknuti su u štapićima.AMY3R se formira od CTR (siva) vezana za RAMP3 (protein 3 koji modificira aktivnost receptora; narandžasto).Strukturni model je kreiran korišćenjem sledećih šablonskih struktura: složena struktura CGRP (receptor sličan kalcitonin receptoru; pdb kod 6E3Y) i apo kristalna struktura 23 kičme (pdb kod 7BG0).(B) Povećaj 23 ističući disulfidnu vezu N-terminala, unutrašnji slani most između ostatka 14 i 17, „motiv leucinskog zatvarača” i unutrašnju vodikovu vezu između ostataka 4 i 11. (prilagođeno iz Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Razvoj Cagrilintide, a Long -Analog amilina u funkciji J Med Chem. 2021, 12. avgust;64(15):11183-11194.)
Neke od bioloških primjena kagrilintida su:
Kagrilintid može modulirati aktivnost neurona u hipotalamusu, regiji mozga koja kontrolira apetit i energetski balans (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Kagrilintid može inhibirati pokretanje oreksigenih neurona, koji stimuliraju glad, i aktivirati anoreksigene neurone, koji potiskuju glad.Na primjer, kagrilintid može smanjiti ekspresiju neuropeptida Y (NPY) i peptida povezanog s agouti (AgRP), dva potentna oreksigena peptida, i povećati ekspresiju proopiomelanokortina (POMC) i transkripta reguliranog kokainom i amfetaminom (CART), dva anoreksigenih peptida, u arkuatnom jezgru hipotalamusa (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Kagrilintid takođe može da pojača efekat zasićenja leptina, hormona koji signalizira energetski status tela.Leptin se luči masnim tkivom i veže se za leptinske receptore na neuronima hipotalamusa, inhibirajući oreksigene neurone i aktivirajući anoreksigene neurone.Kagrilintid može povećati osjetljivost leptinskih receptora i potencirati leptinom izazvanu aktivaciju transduktora signala i aktivatora transkripcije 3 (STAT3), transkripcionog faktora koji posreduje u efektima leptina na ekspresiju gena (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Ovi efekti mogu smanjiti unos hrane i povećati potrošnju energije, što dovodi do gubitka težine.
Slika 2. Unos hrane kod pacova nakon subkutane primjene Cagrilintide 23. (prilagođeno iz Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Razvoj cagrilintida, analoga amilina dugog djelovanja, J Med Chem., 2021., 12. avgust;64(15):11183-11194.)
Kagrilintid može regulisati lučenje insulina i glukagona, dva hormona koji kontrolišu nivo glukoze u krvi.Kagrilintid može inhibirati lučenje glukagona iz alfa stanica u pankreasu, što sprječava prekomjernu proizvodnju glukoze u jetri.Glukagon je hormon koji stimuliše razgradnju glikogena i sintezu glukoze u jetri, podižući nivo glukoze u krvi.Kagrilintid može potisnuti lučenje glukagona vezivanjem za amilinske receptore i kalcitonin receptore na alfa ćelijama, koji su povezani sa inhibitornim G proteinima koji smanjuju nivoe cikličkog adenozin monofosfata (cAMP) i priliv kalcijuma.Kagrilintid takođe može pojačati lučenje insulina iz beta ćelija u pankreasu, što pojačava uzimanje glukoze u mišićima i masnom tkivu.Inzulin je hormon koji potiče skladištenje glukoze kao glikogena u jetri i mišićima, te pretvaranje glukoze u masne kiseline u masnom tkivu, snižavajući razinu glukoze u krvi.Kagrilintid može pojačati lučenje inzulina vezivanjem za amilinske receptore i kalcitonin receptore na beta ćelijama, koji su povezani sa stimulativnim G proteinima koji povećavaju nivoe cAMP i priliv kalcijuma.Ovi efekti mogu sniziti nivo glukoze u krvi i poboljšati osjetljivost na inzulin, što može spriječiti ili liječiti dijabetes tipa 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Kagrilintid također može utjecati na funkciju osteoblasta i osteoklasta, dvije vrste stanica koje su uključene u formiranje i resorpciju kostiju.Osteoblasti su odgovorni za proizvodnju novog koštanog matriksa, dok su osteoklasti odgovorni za razbijanje starog koštanog matriksa.Ravnoteža između osteoblasta i osteoklasta određuje koštanu masu i snagu.Kagrilintid može stimulirati diferencijaciju i aktivnost osteoblasta, što povećava formiranje kostiju.Kagrilintid se može vezati za amilinske receptore i kalcitonin receptore na osteoblastima, koji aktiviraju intracelularne signalne puteve koji promoviraju proliferaciju osteoblasta, preživljavanje i sintezu matriksa (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Kagrilintid takođe može povećati ekspresiju osteokalcina, markera sazrevanja i funkcije osteoblasta (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Kagrilintid također može inhibirati diferencijaciju i aktivnost osteoklasta, što smanjuje resorpciju kosti.Kagrilintid se može vezati za amilinske receptore i kalcitonin receptore na prekursorima osteoklasta, koji inhibiraju njihovu fuziju u zrele osteoklaste (Cornish et al., 2015).Kagrilintid također može smanjiti ekspresiju kisele fosfataze otporne na tartrat (TRAP), markera aktivnosti osteoklasta i resorpcije kosti (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Ovi efekti mogu poboljšati mineralnu gustinu kostiju i spriječiti ili liječiti osteoporozu, stanje koje karakterizira niska koštana masa i povećan rizik od prijeloma (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
